PRIMAQUINE SANOFI 15 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 14

PRIMAQUINE SANOFIest indiqué chez l'adulte et l'enfant pesant 50 kg ou plus dans le traitement radical (prévention des rechutes) du paludisme à Plasmodium vivax et Plasmodium ovale à la suite d'un traitement schizonticide érythrocytaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques en général, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimiorésistances.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Déficit sévère en G6PD (< 10% d'activité enzymatique, notamment variant B Méditerranéen) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Déficience en G6PD et anémie hémolytique

En raison du risque d'anémie hémolytique chez les patients déficients en G6PD (voir rubrique Effets indésirables), un test de dépistage quantitatif du déficit en G6PD doit être réalisé avant l'administration de la primaquine. Avant de commencer le traitement, il est conseillé de vérifier si le patient présente des signes cliniques d'anémie sévère ou le taux d'hémoglobine si possible. En cas d'anémie sévère, il est recommandé de différer de 3 à 4 semaines le test de dépistage du déficit en G6PD et donc l'instauration du traitement par la primaquine.

En raison des limites des tests du G6PD, les médecins doivent prendre en compte le risque résiduel d'hémolyse. Les moyens de prise en charge médicale et un suivi hématologique adaptés doivent être disponibles pour prendre en charge ce risque d'hémolyse.

Une attention particulière doit être portée chez les personnes ayant des antécédents personnels ou familiaux d'anémie hémolytique.

Si un patient présente un déficit sévère en G6PD (notamment s'il est porteur du variant B Méditerranéen), la primaquine ne doit pas être administrée (voir rubrique Contre-indications).

En cas de déficit léger à modéré en G6PD, la décision de prescrire de la primaquine doit être fondée sur une évaluation des risques et bénéfices de l'utilisation de la primaquine ; si l'administration de primaquine est envisagée, la posologie doit être adaptée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire.

Lorsque le statut G6PD est inconnu et qu'un test de dépistage du déficit en G6PD n'est pas disponible, la décision de prescrire de la primaquine doit être fondée sur une évaluation des risques et bénéfices de son utilisation. Les facteurs de risque de déficit en G6PD ou favisme doivent être évalués ; si un traitement par primaquine est envisagé, il peut être nécessaire d'adapter le schéma posologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'hématocrite de base et le taux d'hémoglobine, doivent être vérifiés avant le traitement et une surveillance hématologique étroite (par exemple, aux jours 3 et 8) est requise. Les moyens de prise en charge médicale pour gérer le risque hémolytique doivent être disponibles.

Chez les patients ayant une activité G6PD normale, il est recommandé de procéder pendant le traitement à un examen sanguin de routine, en particulier la numération de la formule sanguine et le taux d'hémoglobine.

L'administration concomitante d'agents hémolytiques doit être évitée chez tous les patients (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients doivent être avertis de cesser immédiatement l'utilisation de la primaquine en cas d'apparition de signes évoquant une anémie hémolytique (par exemple urines foncées, pâleur, éventuellement associés à des étourdissements, de la fatigue, des essoufflements) et de contacter rapidement leur médecin.

Méthémoglobinémie

La primaquine peut provoquer une augmentation transitoire du taux de méthémoglobine jusqu'à 10% chez les patients sans facteur de risque (voir rubrique Effets indésirables). La méthémoglobinémie peut être sévère chez les patients présentant un déficit en nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) méthémoglobine réductase ou traités par des médicaments pouvant induire une méthémoglobinémie (tels que la dapsone ou les sulfonamides, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans ces cas, une surveillance sanguine étroite est requise.

Tous les patients doivent être avertis de consulter immédiatement un médecin en cas de signes de méthémoglobinémie (tels que bleuissement des lèvres ou des ongles).

Leucopénie

La primaquine est à utiliser avec prudence chez les patients présentant une granulocytopénie établie, telle que dans la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux, car elle peut provoquer une leucopénie chez ces patients.

L'administration concomitante de myélosuppresseurs doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le traitement par primaquine doit être arrêté immédiatement en cas de diminution soudaine du nombre de leucocytes.

Allongement de l'intervalle QT

Du fait du potentiel allongement de l'intervalle QT, une surveillance par ECG est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie, un syndrome de QT long, des antécédents d'arythmies ventriculaires, une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie non corrigée ou une bradycardie (< 50 bpm) et en cas de traitement concomitant par des médicaments qui allongent l'intervalle QT et / ou susceptibles de donner des torsades de pointes (voir les rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Surdosage).

Déficience en CYP2D6 et échec thérapeutique

D'après des données non cliniques, l'activité de la primaquine dépend probablement de la formation de métabolite(s) par les cytochromes CYP2D6. Par conséquent, le polymorphisme du CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique à la primaquine.

Des données cliniques limitées ont signalé des taux d'échec du traitement plus élevés chez les patients métaboliseurs lents ou intermédiaires du CYP2D6 que chez les patients ayant un statut de métaboliseur normal / rapide (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

En cas d'échec du traitement, après vérification de l'observance par le patient, il peut être utile de reconsidérer les traitements concomitants par les inhibiteurs du CYP2D6 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et de vérifier le statut CYP2D6 du patient, si possible. Pour les métaboliseurs lents du CYP2D6, un traitement alternatif devrait être envisagé.

Contraception chez les hommes et femmes en âge de procréer

En raison du potentiel génotoxique de la primaquine (voir rubrique Données de sécurité préclinique), les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement, selon les modalités décrites ci-dessous.

Avant toute administration de primaquine, tous les patients, hommes et femmes, doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement) et éviter tout projet de grossesse avant l'initiation du traitement par primaquine, pendant et après le traitement. La primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement chez les patientes en âge de procréer. Une contraception adaptée doit être mise en place pendant le traitement et au cours de la période qui suit la fin du traitement de la manière suivante :

• chez les patientes traitées en âge de procréer : la contraception devra être poursuivie pendant 6 mois suivant la dernière administration de primaquine.
• chez les patients traités dont la partenaire est en âge de procréer : la contraception devra être poursuivie pendant trois mois, suivant la dernière administration de primaquine.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

La classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Les fréquences ont été estimées sur un pool d'études incluant 4132 patients sans déficit en G6PD.

Description de certains effets indésirables :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Chez les patients présentant un déficit en G6PD, une anémie hémolytique survient très fréquemment et peut être grave ou fatale chez les patients présentant un déficit sévère en G6PD (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les taux de méthémoglobinémie sont généralement <10%, mais la méthémoglobinémie peut être sévère chez les personnes déficientes en NADH méthémoglobine réductase ou chez les patients présentant d'autres facteurs de risque (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Surdosage).

Des leucopénies ont été observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales :

L'administration du médicament avec des aliments permet souvent d'atténuer ces symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique 

Le profil de sécurité chez les enfants de plus de 5 ans est similaire à celui des adultes, à l'exception d'une fréquence plus élevée de troubles gastro-intestinaux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

Contraception chez les hommes et femmes en âge de procréer

En raison du potentiel génotoxique de la primaquine (voir rubrique Données de sécurité préclinique), il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il est recommandé aux hommes d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.

La grossesse doit être exclue avant de commencer le traitement chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Au regard d'un possible déficit du fœtus en G6PD, l'administration de primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse. Même si la femme enceinte ne présente pas un déficit en G6PD, le fœtus pourrait en présenter un.

Les études chez l'animal rapportent une toxicité pour le développement de l'embryon et du fœtus (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

Après administration de primaquine à des femmes allaitant, une faible concentration de primaquine (moins de 1 % de la dose maternelle) a été mesurée dans le lait maternel et dans le plasma du nourrisson allaité. Les données sur l'innocuité chez les nourrissons allaités sont très limitées.

En raison des potentiels effets indésirables hématologiques graves de la primaquine chez les nourrissons allaités, en particulier ceux qui présentent un déficit en G6PD, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par la primaquine, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets de la primaquine sur la fertilité masculine et féminine. Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez l'animal avec la primaquine.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+ Médicaments susceptibles d'induire une hémolyse (par exemple sulfamides, bleu de méthylène, dapsone, cotrimoxazole, quinolones…).

Chez tous les patients, l''administration concomitante d''agents hémolytiques doit être évitée.

+ Médicaments susceptibles d'induire une aplasie médullaire chez les patients à risque de leucopénie ; médicaments myélosuppresseurs, antinéoplasiques, colchicine, pénicillamine, sels d'or.

La primaquine peut provoquer une leucopénie chez les patients présentant une granulocytopénie établie. L''administration concomitante de dépresseurs de la moelle osseuse doit être évitée.

+ Médicaments susceptibles d'induire une méthémoglobinémie (acetylsulfafurazol, benzocaïne, dapsone, flutamide, metoclopramide, prilocaine, nitroprussiate de sodium, sulfadiazine, sulfadoxine, sulfafurazol, sulfaguanidine, sulfamethizol, sulfamethoxazole)

Risque d'addition des effets méthémoglobinisants.Si l'association ne peut être évitée, une surveillance sanguine étroite des signes et symptômes de méthémoglobinémie est requise.

Associations faisant l'objet d'une précaution d'emploi

+ Médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT et/ou induisant des torsades de pointes

La primaquine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, par exemple les anti-arythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques, certains anti-dépresseurs (citalopram, escitalopram), certains anti-émétiques (la dompéridone), la méthadone, l'hydroxyzine, et certains anti-infectieux (les antibactériens comme certaines fluoroquinolones (par exemple la moxifloxacine), certains macrolides (par exemple l'azithromycine), certains antifongiques azolés (par exemple le fluconazole), les médicaments antiparasitaires (par exemple la pentamidine, l'halofantrine, la chloroquine, la luméfantrine) et l'hydroxychloroquine en raison du risque accru d'arythmie ventriculaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

+ Médicaments bradycardisants (antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digoxine, pilocarpine, des anticholinestérasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association des traitements doit être effectuée.

+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Toute hypokaliémie doit être corrigée avant l'administration du produit et une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique doit être effectuée.

+ Médicaments inhibiteurs puissants du CYP2D6 (paroxetine, fluoxetine, bupropion, quinidine, terbinafine ou cinacalcet)

La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, car ils pourraient avoir un impact sur la formation de métabolites actifs de la primaquine (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

+ Substrats du CYP1A2, CYP3A4 et P-gp

Substrat du CYP1A2

In vivo, il a été démontré que la primaquine inhibe l'antipyrine, substrat du CYP1A2, avec une diminution de plus de 2 fois de la clairance de l'antipyrine.

• La primaquine inhibe le CYP1A2, entraînant ainsi potentiellement une augmentation de l'exposition de substrats du CYP1A2 tels que la duloxétine, l'alosétron, la théophylline, la clozapine et la tizanidine. Les données étant limitées, l'ampleur de l'impact sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par le CYP1A2 ne peut être prédite. La prudence est recommandée (surveillance des effets indésirables) lors de l'administration concomitante de substrats du CYP1A2.

Substrats du CYP3A4

Des observations in vitro suggèrent que la primaquine peut inhiber le CYP3A4 au niveau intestinal mais pas au niveau hépatique. Les études in vivo réalisées après administration de 30 ou 45 mg de primaquine avec différents substrats du CYP3A4 (méfloquine, pipéraquine, lévonorgestrel, éthinylestradiol) n'ont pas mis en évidence d'augmentation de l'exposition (ASC) pour les différents substrats du CYP3A4, à l'exception d'une augmentation de 1,32 fois de l'ASC avec le lévonorgestrel, indiquant ainsi que le potentiel inhibiteur de la primaquine pour le CYP3A4 est faible. Toutefois pour des substances avec une marge thérapeutique étroite (par exemple : rivaroxaban, ciclosporine, dérivés de l'ergot de seigle, inhibiteurs de tyrosine kinase) et métabolisée par le CYP3A4, la prudence est recommandée avec une surveillance clinique et éventuellement biologique pendant l'association.

Substrats de la P-gp

• Des observations in vitro suggèrent que la primaquine inhibe la P-gp. Il n'y a pas de données in vivo. La prudence est par conséquent recommandée (surveillance des effets indésirables) lors de l'administration concomitante de substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit, tels que la digoxine,le dabigatran, la colchicine.

+ Traitement antipaludiques

Effet des antipaludéens sur la pharmacocinétique de la primaquine

Des études in vivo ont montré qu'en présence d'antipaludéens (artéméther, méfloquine, quinine), le profil pharmacocinétique de la primaquine n'était pas modifié. La co-administration de chloroquine, pyronaridine/artésunate, DHA/pipéraquine a affecté les paramètres pharmacocinétiques de la primaquine avec une augmentation des valeurs d'ASC entre 15 et 30 % et une augmentation de la C_max entre 30 et 63 %.

Effet de la primaquine sur les antipaludéens

Des études in vivo ont montré que le profil pharmacocinétique de nombreux antipaludéens (artéméther, chloroquine, DHA/pipéraquine, méfloquine, pyronaridine/artésunate sulfadoxine/pyriméthamine) n'est pas modifié après administration de 30 ou 45 mg de primaquine.

+ Inhibiteurs de la MAO-A

L'impact des inhibiteurs de la MAO-A n'a pas été évalué sur la primaquine. Chez les patients sans altération de l'activité du CYP2D6, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue lorsque la primaquine est co-administrée avec des inhibiteurs de la MAO-A. Chez les patients présentant une altération de l'activité du CYP2D6 ou un phénotype CYP2D6 inconnu, la prudence s'impose et l'administration d'inhibiteurs de la MAO-A doit être retardée jusqu'à la fin du traitement par la primaquine.

La primaquine doit être prise le plus tôt possible après le traitement schizonticide érythrocytaire approprié.

Posologie

Les posologies sont exprimées en mg de primaquine base.

En l'absence de déficit en Glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) :

Adultes et enfants pesant 50 kg ou plus : 2 comprimés (30 mg) une fois par jour pendant 14 jours.

La posologie devant être adaptée au poids, l'utilisation de PRIMAQUINE SANOFI 15 mg comprimé pelliculé, est réservée aux patients pesant 50 kg et plus.

En cas de déficit en G6PD léger à modéré :

PRIMAQUINE SANOFI ne doit être administrée qu'avec un suivi rapproché et s'il existe une possibilité de transfusion rapide en cas d'anémie hémolytique aiguë (AHA) : la posologie est de 0,75 mg / kg une fois par semaine, pendant 8 semaines, sans dépasser une dose unitaire de 45 mg (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas de déficit sévère en G6PD (notamment variant B Méditerranéen) :

La primaquine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Population particulières

Patients âgés

Aucune étude spécifique chez les personnes âgées n'est disponible. En raison de l'altération de la fonction rénale avec l'âge, de la fréquence accrue des affections hépatiques ou cardiaques et de maladies ou de traitements médicamenteux concomitants chez les personnes âgées, une surveillance de l'efficacité et des effets indésirables est nécessaire.

Insuffisance hépatique

L'efficacité et la sécurité de la primaquine n'ont pas été évaluées chez les patients insuffisants hépatiques.

La primaquine est métabolisée par le foie pour générer des métabolites actifs.Une surveillance de l'efficacité et des effets indésirables est donc recommandée chez ces patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

La sécurité de la primaquine après l'administration de doses répétées n'a pas été évaluée chez les patients insuffisants rénaux. Une surveillance des effets indésirables est donc recommandée chez ces patients, en particulier chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler entiers avec de l'eau au cours d'un repas pour atténuer les douleurs ou les crampes abdominales associées à l'ingestion de ce médicament.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Symptômes

Crampes abdominales, vomissements, jaunisse, brûlures épigastriques, maux de tête, insomnie et troubles cardiovasculaires incluant arythmies et allongement de l'intervalle QT, méthémoglobinémie (indiquée par une cyanose), leucocytose ou leucopénie modérées, granulocytopénie et anémie. Une hémolyse aiguë survient fréquemment, avec une sévérité particulière chez les patients déficients en G6PD.

Conduite à tenir

En cas de surdosage, consulter un professionnel de santé ou un centre antipoison. Une prise en charge en milieu hospitalier peut être requise.

Le traitement est symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique de la primaquine.

La prise en charge du surdosage doit inclure soit l'administration de charbon actif ou un lavage gastrique et le maintien des fonctions respiratoire et cardio-vasculaire.

Du chlorure d'ammonium peut être administré pour augmenter l'excrétion urinaire.

Le bleu de méthylène est l'antidote en cas de méthémoglobinémie symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Antipaludiques, code ATC : P01BA03.

La primaquine est un anti-protozoaire de la classe des amino-8-quinoléines.

La primaquine s'est montrée active contre les formes hépatiques dormantes (hypnozoïtes) de P. vivax et P. ovale, ainsi que sur les formes exo-érythrocytaires primaires (schizontes) et secondaires (schizogonies) de ces parasites. Chez l'homme, l'activité de la primaquine est probablement liée aux métabolites hydroxylés générés par le foie par les cytochromes CYP2D6, comme démontré dans des modèles de souris infectées par P. Berghei.

De plus, la primaquine est active contre les formes exo-érythrocytaires primaires de P. falciparum et exerce un effet gamétocytocide sur les gamétocytes des plasmodies, en particulier contre les gamétocytes de P. falciparum.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la primaquine n'a pas été complètement établi. Les principales hypothèses décrivent une inhibition du système mitochondrial des parasites en sommeil, et un stress oxydatif généré par des métabolites réactifs dans les cellules infectées.

Rechute et résistance

La primaquine étant rapidement éliminée du sang, une durée de traitement suffisamment longue est nécessaire pour supprimer les hypnozoïtes de P. vivax du foie.

L'origine des rechutes de P. vivax après le traitement à la primaquine semble multifactorielle, tels que l'origine de la souche de P. vivax, la distinction entre recrudescence, réinfection et rechute, l'observance du traitement à la primaquine et le phénotype CYP2D6. Cependant, aucun marqueur génétique de résistance n'a été mis en évidence.

La prévalence des souches de P vivax à rechutes fréquentes peut varier géographiquement et dans le temps, et les recommandations locales sur les traitements doivent être prises en compte. Au besoin, l'avis d'un expert doit être demandé.

Efficacité clinique

Sur la base d'une expérience clinique étendue supérieure à cinquante ans d'utilisation et revue dans plusieurs méta-analyses pour P. vivax, la primaquine permet un traitement radical efficace contre les infections à P. vivax et à P.ovale chez les patients recevant un schéma posologique de 0,25 mg à 0,50 mg/kg par jour pendant 14 jours, après un traitement schizonticide approprié.

Les facteurs affectant l'efficacité sont : la dose totale ajustée au poids du patient et administrée sur une durée de traitement suffisante, l'observance du traitement et le type de souche de Plasmodium vivax.

Population pédiatrique

Dans les études d'efficacité comparatives randomisées menées chez l'enfant avec un suivi d'au moins 8 semaines, incluant plus de  600 patients, la plupart des enfants étaient âgés de plus de 5 ans et plus de 80 % recevaient la dose quotidienne de 0,5 mg / kg dans divers schémas thérapeutiques. Chez les patients recevant la dose de 0,5 mg / kg pendant 14 jours (environ 140 patients), l'efficacité était similaire à celle observée chez les patients adultes.

Patients déficients en G6PD

Il n'y a pas d'essais comparatifs sur l'efficacité ou l'innocuité de la primaquine chez les personnes présentant un déficit en G6PD. Le schéma posologique à  0,75 mg/kg/semaine pendant 8 semaines  n'a pas montré de signal de sécurité notable chez les patients présentant un déficit léger à modéré en G6PD d'après les données disponibles dans la littérature.

Absorption

Après administration orale, la primaquine est rapidement absorbée (t_max : 1-3 heures), puis la concentration plasmatique diminue avec un profil monophasique. La biodisponibilité absolue est élevée (> 70%).

L'effet des aliments sur la pharmacocinétique de la primaquine est limité, avec une légère augmentation de la C_max moyenne (ne dépassant pas 26 %) et une augmentation inférieure à 15 % de l'ASC par rapport aux conditions de jeûne chez les adultes sains recevant une dose de 30 mg.

Les paramètres pharmacocinétiques de la primaquine, C_max et l'ASC, augmentent proportionnellement avec la dose entre 15 et 45 mg.

La pharmacocinétique de la primaquine n'est pas dépendante du temps.

Distribution

La primaquine est liée aux protéines plasmatiques (principalement à la glycoprotéine alpha-1). Le volume de distribution est élevé (environ  243 L).

Après l'administration de primaquine à des femmes (N = 21) allaitant un bébé de plus d'un mois, de faibles concentrations de primaquine et de carboxyprimaquine ont été mesurées dans le plasma du nourrisson et le lait maternel. En moyenne, le nourrisson ingère 3 microgrammes / kg / jour de primaquine, soit 0,6 % de la dose quotidienne de 0,5 mg / kg sur 14 jours.

Biotransformation

La primaquine est rapidement métabolisée par le foie ; son principal métabolite circulant est la carboxyprimaquine, qui a priori n'est pas active. Après l'administration d'une dose unique, l'exposition systémique à ce métabolite est 30 fois supérieure à celle de la molécule mère.

In vitro, la primaquine est métabolisée par plusieurs enzymes : CYP1A2, 2C19, 2D6, 3A4 et MAO-A. Trois voies métaboliques principales ont été identifiées :

• par la MAO-A, une désamination oxydative de l'amine terminale, impliquée dans la formation de carboxyprimaquine. La carboxyprimaquine est métabolisée principalement en un conjugué glucuronide et en quinone-imine-carboxyprimaquine. L'activité et la toxicité in vivo de la quinone-imine-carboxyprimaquine ne sont pas encore complètement connues. L'implication du cytochrome CYP2D6 dans la formation de la quinone-imine-carboxyprimaquine ne peut être exclue.
• L'hydroxylation du noyau quinoléine entraîne la formation de métabolites hydroxylés avec une implication majoritaire du cytochrome CYP2D6. Les métabolites hydroxylés du CYP2D6 joueraient un rôle dans l'efficacité et l'activité hémolytique induite par la primaquine.
• Le polymorphisme du CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique à la primaquine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
• Formation de conjugués glucuronides par conjugaison directe de la primaquine.

Les métabolites autres que la carboxyprimaquine n'ont pas été suivis dans les études pharmacocinétiques.

Etudes d'interactions médicamenteuses :

Effet d'autres agents sur la primaquine :

In vitro, la primaquine n'est pas considérée comme un substrat de la P-gp.

L'impact de l'inhibition du CYP2D6 a été évalué par les résultats in vivo obtenus chez les métaboliseurs lents (ML) et intermédiaires (MI) du CYP2D6. Les paramètres d'exposition à la primaquine étaient plus élevés chez les sujets CYP2D6 MI et ML, avec une ASC 1,7 et 2,5 fois plus élevée et une C_max 1,3 et 1,8 fois plus élevée, respectivement. La demi-vie terminale a également été augmentée d'environ 1,7 et 1,8 fois chez les métaboliseurs lents et intermédiaires, respectivement. En l'absence de preuves d'un problème de sécurité accru chez les patients présentant un polymorphisme de métaboliseur lent du CYP2D6, aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du polymorphisme CYP2D6. De même, le risque d'interaction médicamenteuse significative du point de vue de la sécurité d'emploi en cas de co -administration avec un inhibiteur du CYP2D6 est peu probable (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effet de la primaquine sur d'autres médicaments :

In vitro, la primaquine n'a pas ou peu de potentiel inhibiteur des isoformes majeures de la MAO ou du CYP450 humain (2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) à l'exception du CYP1A2 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Aucune évaluation in vitro n'a été réalisée pour le CYP2B6 ni pour l'inhibition dépendante du temps.

In vitro, la primaquine peut inhiber la P-gp. Il n'y a pas de données in vivo. L'impact de la primaquine sur les enzymes UGT, les transporteurs d'efflux tels que BCRP, MRP, MATE et les transporteurs d'influx tels que OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 et OAT3 n'a pas été évalué.

Élimination

La primaquine est principalement métabolisée et est excrétée sous forme inchangée dans l'urine en très petite quantité (moins de 4 %).

Le principal métabolite circulant, la carboxyprimaquine, est soumis à un métabolisme supplémentaire et n'est pas éliminé par l'urine. Après administration de la [¹⁴C]-primaquine par voie orale, 64 % de la dose a été retrouvée dans l'urine en  143 heures (aucune donnée dans les fèces), ce qui suggère que l'urine est la principale voie d'excrétion des autres métabolites de la primaquine.

La demi-vie terminale est d'environ 6 heures pour la primaquine et de 22 heures pour la carboxyprimaquine.

Aucune accumulation de primaquine n'est observée après l'administration répétée d'une dose quotidienne, tandis que la C_max et l'AUC 0-24 sont 1,7 fois supérieures pour la carboxyprimaquine après 14 jours de traitement par rapport à une dose unique.

Populations particulières

Sexe et origine ethnique

Les paramètres pharmacocinétiques de la primaquine ne diffèrent pas en fonction du sexe et de l'origine ethnique.

Patients pédiatriques

Une analyse de pharmacocinétique de population réalisée dans une population pédiatrique limitée indique que, chez les enfants pesant plus de 15 kg, aucun effet majeur lié à l'âge ou au poids corporel n'a été mis en évidence lorsque les doses ont été ajustées au poids.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On ignore si chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une accumulation de primaquine et de ses métabolites pourrait se produire ou s'il pourrait y avoir un impact sur la génération de métabolites contribuant à l'activité pharmacologique.

Insuffisance rénale

Les études de pharmacocinétique à dose unique menées chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stades IV et V indiquent une C_max de la primaquine plus élevée (jusqu'à 1,7 fois supérieure à celle des sujets sains), mais aucun signe de différence majeure de l'ASC ou du t_1/2. On ignore si, après des doses répétées, il pourrait y avoir une accumulation de métabolites principalement excrétés par voie rénale.

Déficit en G6PD

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients déficients en G6PD n'étaient pas différents de ceux des patients non déficients.

Ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicité après administration répétée

Des données issues de la littérature ont rapporté les effets de la primaquine administrée à des rats (3, 9, 16 et 27 mg/Kg/jour), à des chiens (1, 3 et 9 mg/Kg/jour) et à des singes (1, 4 et 6 mg/Kg/jour), de façon quotidienne, par voie orale, sur une durée de 28 jours.

L'administration de primaquine s'est avérée létale chez un chien, après 12 jours de traitement, dès la dose de 3 mg/Kg/jour.

Sur le plan hématologique, l'administration orale de primaquine s'est accompagnée de la formation de méthémoglobine chez le rat et le chien, à des taux supra physiologiques. Une augmentation des globules rouges et une thrombocytopénie ont également été rapportées chez ces espèces. Des modifications biologiques telles qu'une élévation des taux d'ASAT et ALAT, des phosphatases alcalines, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase et des niveaux plus faibles de glycémie à jeun ont aussi été rapportées chez ces espèces.

Sur le plan histologique, chez le rat, des modifications inflammatoires et dégénératives des muscles striés (myocarde, diaphragme) et des muscles squelettiques ont été observées à la dose de 27 mg/Kg/jour. Une inflammation portale, une hyperplasie des canaux biliaires et une hyperplasie de l'épithélium rénal ont également été relevées à cette dose chez certains rats à l'issue de cette durée de 28 jours. Chez le singe, des modifications inflammatoires et dégénératives du foie, des reins, de la rate, du thymus et du cortex cérébral ont également été rapportés à la dose de 6 mg/Kg/jour.

Génotoxicité

D'après les données issues de la littérature, la primaquine présente un potentiel mutagène et génotoxique, dans des études in vitro et in vivo.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénèse à long-terme n'a été menée avec la primaquine, permettant d'exclure un risque cancérogène.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Les données issues de la littérature rapportent une toxicité de la primaquine sur le développement embryo-fœtal. Chez le rat, un effet fœto-létal, un effet tératogène (malformations externes et viscérales), et une augmentation des variations squelettiques ont été rapportés à des doses toxiques pour la mère.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Comprimé pelliculé.

Rond, convexe, de couleur rose, portant les mentions « W » et « P97 » imprimées à l'encre noire sur une face.

Le médicament est conditionné en vrac en flacon (PEHD) avec une fermeture sécurité enfants. Chaque flacon contient 100 comprimés pelliculés.

Un kit de reconditionnement contenant 1 notice de présentation du kit de reconditionnement, 1 Résumé des Caractéristiques du Produit, 10 flacons vides, 10 bouchons avec fermeture sécurité enfants, 10 étiquettes pré-imprimées autocollantes, , 10 notices patients et 10 sachets est fourni, permettant une délivrance individuelle par le pharmacien hospitalier de flacons de 14 comprimés étiquetés en français et accompagnés d'une notice patient rédigée en français.

Primaquine base ................................................................................................................... 15 mg

sous forme de phosphate de primaquine............................................................................. 26,30 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : 86,07 mg de lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé : Opadry blanc YS-1-7443 : hypromellose, macrogol 400, oxyde de titane, polysorbate 80), polyéthylène glycol 400, oxyde de fer rouge (E172), cire de carnauba.

Encre d'impression noire Opacode S-1-117703 : gomme-laque, propylèneglycol, alcool butylique, oxyde de fer noir (E172), éthanol, méthanol).